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Archive for 7. Dezember 2007

Salz

Salz, eine Substanz, die aus der Reaktion einer Säure mit einer Base entsteht, das S. besteht aus dem positiv geladenen Ion (dem Kation) der Base und dem negativ geladenen Ion (dem Anion) der Säure. In wässeriger Lösung sind Salze meist vollständig in Anionen und Kationen dissoziiert und gute Elektrolyte (Leiter von elektrischem Strom).

Professor Blumes Bildungsserver für Chemie (Uni Bielefeld): Salze

Seilnacht.com: Lexikon der Säuren, Laugen und Salze

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Pharmakokinetik

Pharmakokinetik (griech. φάρμακον [pharmakon] – Gift, Arznei und: griech. κινεῖν [kinein] – bewegen), Wissenschaft, die das Schicksal der Arzneimittel im menschlichen Körper in Abhängigkeit von der Zeit beschreibt, sie ist ein Teilgebiet der Pharmakologie.

Nach der Verabreichung (Applikation) des Medikaments und der Freisetzung (Liberation) des eigentlichen Wirkstoffs wird er vom Körper über unterschiedliche Wege (z. B. Lunge oder Darm) aufgenommen (Resorption, Absorption). Danach verteilt er sich im Körper über die Blutbahn. Oft ist nur ein geringer Teil des Wirkstoffs am Wirkort vorhanden, während der Großteil in anderen Bereichen (Kompartimenten) des Körpers gespeichert wurde.

Unter Elimination versteht man die Umwandlung des Wirkstoffs zu unwirksamen Stoffwechselprodukten (Metabolisierung) und seine Ausscheidung (Exkretion) über z. B. Stuhl und Urin, dadurch sinkt die wirksame Konzentration.

Resorption und Elimination laufen über einen langen Zeitraum parallel ab. Ziel pharmakokinetischer Untersuchungen ist es, herauszufinden, wie die wirksame Konzentration eines Wirkstoffs zu erreichen und eine schädliche (toxische) Konzentration zu vermeiden ist. Dabei werden z. B. verschiedene Formen der Applikation einer Substanz (als Tablette, Zäpfchen, Pflaster etc.) untersucht. Die P. eines Medikaments verändert sich unter Umständen, wenn gleichzeitig weitere Substanzen aufgenommen werden. Arzneimittelinteraktionen nennt man die Wechselwirkungen zwischen mehreren gleichzeitig eingenommenen Medikamenten oder auch zwischen Medikamenten und Alltagsdrogen wie Alkohol und Nikotin. Die P. ist bei Kindern, älteren Menschen und Schwangeren eine andere als beim „Durchschnittsmenschen“.

Resorption

Nur bei der intravenösen Injektion gelangt ein Medikament ohne Umwege und beinahe sofort an den Ort seiner Wirkung. Bei jeder anderen Art der Anwendung muss der Wirkstoff zunächst resorbiert, also z. B. aus dem Darm, aus der Lunge oder über die Haut in den Organismus aufgenommen werden.

Die Mundschleimhaut hat nur eine geringe Oberfläche im Vergleich zum gesamten übrigen Magen-Darm-Trakt. Alle Pharmaka, die hier aufgenommen werden, gelangen direkt in die Blutbahn, ohne chemische Modifikation in der Leber. Besonders fettlösliche und in kleiner Dosis wirksame Arzneistoffe wie das Glyceroltrinitrat zur Behandlung der Angina pectoris wirken schnell und zuverlässig, wenn sie unter die Zunge (sublingual) verabreicht werden.

Die allermeisten Medikamente werden geschluckt, gelangen über Mund und Speiseröhre zunächst in den Magen. Im Magen wird nur ein sehr kleiner Prozentsatz resorbiert, viele Arzneistoffe brauchen einen Schutz (z. B. einen magensaftresistenten Überzug), damit sie bei der Passage durch den Magen nicht durch die Magensäure zerstört werden. Der Magen kann sich schnell oder langsam in den Dünndarm entleeren. Dieses spielt bei der Geschwindigkeit der Medikamentenresorption eine sehr grosse Rolle. Übelkeit und fettreiche Mahlzeiten verzögern, Metoclopramid beschleunigt die Magenentleerung und damit die Resorption anderer Medikamente.

Der größte Teil der Resorption eines Medikaments findet im Dünndarm statt, dies folgt allein schon aus der großen Oberfläche: Durch eine Vielzahl von Ein- und Ausstülpungen, großer und kleiner Falten bringt es der Dünndarm auf eine resorbierende Oberfläche von 200 m2. (Im Vergleich dazu beträgt die Oberfläche der Haut knapp zwei m2, die der Lunge 70 bis 90 m2.)

Schon bei der Passage durch die Schleimhaut des Darms erfolgte eine erste chemische Umwandlung vieler Arzneimittel (sog. intestinaler first-pass-Effekt). Alles Blut mit resorbierten Bestandteilen der Nahrung und Arzneimitteln gelangt über die Pfortader zunächst zur Leber. Hier erfolgt ebenfalls ein umfangreicher chemischer Umbau vieler Medikamente schon bei der ersten Passage durch die Leber – der sog. hepatische first-pass-Effekt wandelt viele Arzneistoffe so gründlich um, dass fast nur noch Stoffwechselprodukte ohne Wirkung übrig bleiben. Diese Medikamente müssen dann entweder parenteral, über die Haut (transdermal), über die Atemwege oder als Zäpfchen über die Schleimhaut des Enddarms (Rektums) verabreicht werden. So wird z. B. das männliche Geschlechtshormon Testosteron bei der ersten Passage durch die Leber zu einem so großen Teil abgebaut, dass es oral nicht verabreicht werden kann – stattdessen stehen Spritzen, Salben und Pflastersysteme zur Verfügung. Andere Medikamente, sog. Prodrugs werden erst in der Leber durch chemische Modifikation zum wirksamen Medikament.

Der Inhalt von Magen und Darm kann die Resorption eines Arzneimittels beeinflussen: Fettreiche Nahrungsmittel verzögern die Entleerung des Magens und damit die Aufnahme des Medikaments über den Dünndarm, andererseits begünstigt Fett die Aufnahme fettlöslicher Substanzen. Zweiwertig positiv geladene Ionen (Eisen, Calcium, Magnesium) behindern die Aufnahme von Antibiotika vom Tetrazyklintyp, weil sie unlösliche Chelatkomplexe mit diesen bilden. Diese beiden Beispiele zeigen, dass Medikamente im Normalfall unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden sollten, um die im Einzelfall schwer vorhersehbare Auswirkung auf die Resorption zu vermeiden. Andererseits werden eine ganze Reihe von Arzneistoffen schlecht vertragen, wenn sie auf nüchternen Magen eingenommen werden.

Bei der intravenösen Verabreichung von Medikamenten steht die gesamte Dosis sofort zur Verfügung, der steile Konzentrationsanstieg kann mitunter zu zusätzlichen Nebenwirkungen (Kollaps, Blutdruckabfall) führen. Intravenöse Injektionen sollten daher stets langsam erfolgen, eine intravenöse Infusion lässt sich noch genauer steuern. Bei der Heroin – Abhängigkeit wird die schnelle Anflutung der Droge vom Süchtigen sehnlichst erwartet, damit er den gewünschten Kick erhält.

Nach der intramuskulären oder subkutanen Injektion eines Arzneimittels entsteht ein langsam sich resorbierendes Depot. Wasserlösliche Medikamente werden schneller resorbiert als fettlösliche, Depotpräparate, die langsam resorbiert werden sollen, weisen daher z. B. als ölige Lösungen häufig eine schlechte Wasserlöslichkeit auf. Auch eine gute Durchblutung des Gewebes sorgt für einen schnelleren Abtransport, während große Moleküle langsamer aufgenommen werden als kleine.

Kontrastmittel und Zytostatika werden mitunter in die Schlagader (intraarteriell) verabreicht. Werden Arzneimittel, die für die Injektion in eine Vene vorgesehen sind, versehentlich in eine Arterie injiziert, dann können Gewebeschäden die Folge sein. (Das Medikament wird in der Vene laufend verdünnt, die Arterie verjüngt sich hingegen im Verlaufe des Blutstroms, in den mikroskopisch dünnen Kapillaren tritt der Arzneistoff in das Gewebe über.) Auch der Muskel kann durch i.v. – Präparate Schaden nehmen, i.m. – Präparate können in der Vene Gefäßschädigungen, Thrombosen und Embolien verursachen.

Die Resorption von Medikamenten aus der Lunge erfolgt durch die Membranen, die die mikroskopisch kleinen Lungenbläschen (Alveolen) umgeben. Resorbiert werden gasförmige Stoffe (z. B. Lachgas), feste und flüssige als Aerosol. Die Partikel im Aerosol müssen kleiner als 2 µm sein, damit sie die Alveolen erreichen können. Die Wege für die Diffusion der Wirksubstanzen sind kurz, die Wirkung setzt daher annähernd so schnell wie bei einer i.v.-Injektion ein.

Die Aufnahme von Medikamenten aus dem Enddarm (Rektum) ist wegen der schwankenden Füllung schlecht zu kalkulieren. Kommt es auf eine exakte Dosierung an, dann sind Zäpfchen nicht geeignet. Aus dem Rektum resorbierte Medikamente unterliegen nicht dem hepatischen first pass – Effekt.

Auch über die Schleimhäute der Nase, der Harnblase und der Augen (Bindehaut) werden Medikamente und Giftstoffe resorbiert. Über die Nasenschleimhaut werden gezielt Hormone wie das ADH und Suchtmittel wie das Kokain aufgenommen, die Aufnahme über die Bindehaut und die Schleimhaut der Blase spielt vor allem als Nebenwirkung von Augentropfen und Blasenspülungen eine Rolle.

Im Vergleich zu den Schleimhäuten ist die Resorption über die Haut wesentlich geringer. Vor allem wasserlösliche und hochmolekulare Substanzen geraten kaum in den Organismus, eine größere Chance haben kleinmolekulare und fettlösliche Stoffe. Haupthindernis für die Medikamentenpassage ist die äußerste Hornschicht. Ist sie bei einer Verbrennung oder einer Hautkrankheit beschädigt, wird die Diffusion wesentlich erleichtert. Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) bestehen aus Pflastern mit einem Medikamentenreservoir, durch das gleichmässig Substanzen wie Opioide, weibliche und männliche Sexualhormone oder Scopolamin zur Behandlung der Reisekrankheit abgegeben werden. TTS bieten den Vorteil eines recht konstanten Wirkstoffspiegels und sie umgehen den Magen-Darm-Trakt , was bei Erbrechen, Durchfall und bei Medikamenten, die einem ausgeprägten first pass-Effekt unterliegen, von Vorteil ist.

Verteilung

Nach der Aufnahme in das Blut verteilt sich der Arzneistoff auf die verschiedenen Gewebe des Körpers. Die Art der Verteilung hängt von den Eigenschaften des Medikaments (z. B. seiner Fettlöslichkeit, seiner Molekülgröße) und den Eigenschaften der Membranen ab, die bestimmte Gebiete des Körpers abgrenzen. Auch die unterschiedliche Durchblutung der einzelnen Organe entscheidet über das Verteilungsmuster: In den gut durchbluteten flutet das Medikament schnell an und wird dann langsam zu den weniger durchbluteten umverteilt.

Im Blutstrom binden sich die meisten Arzneistoffe an Eiweiße. An das Plasmaeiweiß gebundene Substanzen wirken nicht als Pharmaka, sie sind durch diese (reversible) Bindung vorübergehend inaktiviert. Saure Arzneistoffe binden sich meist an Albumine, basische an das alpha-1-Glykoprotein. Werden verschiedene Medikamente gleichzeitig verabreicht, dann können diese um die Bindungsstellen an den Bluteiweißen konkurrieren. Das Mittel mit der stärkeren Bindungsaffinität zum Eiweiß verdrängt das mit der schwächeren und erhöht somit dessen wirksame Konzentration.

Um Modelle zu bilden, grenzt die P. verschiedene Verteilungsräume als Kompartimente voneinander ab. Ganz elementar wird dabei der Raum innerhalb der Gefässe als Intravasalraum vom Geweberaum außerhalb der Blutgefäße getrennt. Das Gewebekompartiment kann weiter unterschieden werden in den Intrazellulärraum in den Körperzellen und den interstitiellen Raum zwischen den Zellen.

Arzneimittel werden nicht nur an Plasma- sondern auch an Gewebeproteine gebunden, auch eine Speicherung im Fettgewebe kommt vor.

Metabolismus

Vor allem in der Leber, aber auch in der Darmwand und in anderen Organen werden Arzneimittel enzymatisch abgebaut. Fettlösliche (lipophile) Substanzen werden z. B. in wasserlösliche (hydrophile) Verbindungen umgewandelt, die anschließend leichter über die Galle und die Niere ausgeschieden werden können.

Die meisten Arzneimittel und Gifte werden durch diese Stoffwechselvorgänge wirkungslos oder ungiftig. Prodrugs sind Substanzen, die im Gegensatz erst durch Metabolisierung in der Leber zu wirksamen Medikamenten werden. Mit Giftung beschreibt man den Vorgang, dass an und für sich ungiftige Substanzen durch körpereigene Stoffwechselprozesse zum Gift werden.

Genetisch bedingt existieren teilweise erhebliche Unterschiede in der Aktivität Arzneistoff abbauender Enzyme. Dadurch variiert die Wirkung der Medikamente erheblich.

In den sog. Phase I – Reaktionen werden aus unpolaren, fettlöslichen Verbindungen durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse polare, wasserlösliche Substanzen, die in den Phase II – Reaktionen an Glucuronsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Aminosäuren gekoppelt werden.

Phase I – Reaktionen werden von der großen Gruppe der Cytochrom P 450 – Enzyme katalysiert, zwölf von ihnen sind am Abbau der Arzneimittel beteiligt. Manche Arzneistoffe, aber auch Nahrungsbestandteile induzieren eines oder mehrerer dieser Enzyme, d. h. erhöhen ihre Aktivität, so dass parallel eingenommene Arzneimittel schneller abgebaut werden. Es kommt zu einer Wechselwirkung (Interaktion) zwischen zwei Fremdstoffen durch Enzyminduktion. Auch eine Hemmung der Enzymaktivität durch konkurrierende Substanzen ist möglich.

Andere Arzneimitel abbauende Enzyme, die nicht zur Cytochrom P 450 – Gruppe gehören, sind z. B. die Alkoholdehydrogenase und die Monoaminooxidase.

Exkretion

Die Abbauprodukte (Metaboliten) der Arzneistoffe werden über die Galle oder die Niere endgültig ausgeschieden. Auch der Darm scheint nach neueren Erkenntnis aktiv an der Ausscheidung beteiligt zu sein. Bei vielen Ausscheidungsvorgängen spielen spezialisierte Transportproteine eine große Rolle. Wasserlösliche Verbindungen werden sehr viel schneller ausgeschieden als fettlösliche, solche mit einem Molekulargewicht über 500 eher mit der Gallenflüssigkeit, darunter eher mit dem Urin.

Ein Nachlassen der Nieren- und/oder der Leberfunktion z. B. im Alter führen deswegen zu einer verminderten Exkretion und damit Anhäufung (Kumulation) der Medikamente und ihrer Abbauprodukte im Blut.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit eines Stoffs gibt an, wie viel Prozent des verabreichten Arzneistoffs an dem Ort, an dem das Pharmakon wirkt, ankommen. Da es nicht immer so ganz einfach ist, die Konzentration eines Arzneistoffs an seinem Wirkort zu messen, wird stattdessen die Konzentration im Blutplasma gemessen und von dieser auf die Konzentration am Wirkort geschlossen.

Die Bioverfügbarkeit nach intravenöser Injektion beträgt nahezu 100 %. Betrachtet man den Verlauf der Konzentration eines Medikaments nach einer intravenösen Injektion, dann folgt einem sehr schnellen Anstieg ein etwas langsamerer Abfall. Wurde derselbe Wirkstoff in einer Tablette geschluckt, dann steigt die Konzentration nur langsam an, fällt aber auch langsamer wieder ab. Ist die Fläche unter der Kurve bei beiden Formen der Applikation gleich, dann nimmt man für die Tablette eine Bioverfügbarkeit von 100 % an. Der Vergleich der AUC, der area under the curve, ist also ein Maß für die relative Bioverfügbarkeit.

Die Bioverfügbarkeit bezieht sich immer auf ein konkretes Medikament, die Präparate zweier unterschiedlicher Firmen oder unterschiedlicher Chargen können also durchaus unterschiedliche Bioverfügbarkeiten aufweisen.

Stark gesteigert wird die Bioverfügbarkeit bei Pharmaka, die einer ausgeprägten Verstoffwechselung in der Leber beim ersten Durchgang aufweisen (first pass effect), wenn der Patient unter einer Leberkrankheit oder einer altersbedingten Schwäche der Leberfunktion leidet.

Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen (V) ist eine errechnete Größe, die sich aus dem Quotienten der Gesamtmenge an Medikament im Körper (m) und der Konzentration des Medikaments im Blutplasma (C) ergibt. (V = m/c). Das V. ist also kein real gemessenes Volumen sondern nur eine „fiktive“ Größe. Wenn nach der Gabe von 3000 mg einer Substanz ein Plasmaspiegel von 10 mg/l gemessen wird, dann ist das Verteilungsvolumen dieser Substanz 300 l. Bisweilen ist auch eine Angabe des V. in l/kg Körpergewicht üblich: Hat ein Medikament ein V. von 0,6 kg/l dann entspricht diese in etwa dem Körperwasserbestand, bei einem 70 kg schweren Probanden also etwa 42 l. Das V. zeigt an, wie gut sich ein Medikament im Gewebe verteilt. Fettlösliche Medikamente wie die trizyklischen Antidepressiva oder fettlösliche Gifte wie das DDT reichern sich im Fettgewebe stark an und haben aus diesem Grunde ein sehr großes Verteilungsvolumen. Ethanol, der sich gut in Wasser löst und sonst kaum irgendwo gebunden wird, hat ein Verteilungsvolumen, das in etwa dem Körperwasser entspricht. Ist das V. einer Substanz bekannt, dann kann man die notwendige Dosis (D) berechnen, die erforderlich ist, um einen bestimmten Plasmaspiegel (C) zu erzielen: D = V x C.

Clearance

Die Clearance eines Arzneimittels gibt an, wie schnell ein Arzneimittel aus dem Körper entfernt wird. Dabei unterscheidet sie bei der Metabolisierung nicht zwischen der Umwandlung in aktive und nicht-aktive Stoffwechselprodukte und nicht zwischen Metabolisierung (enzymatische Umwandlung v.a. in der Leber) und Exkretion, also Ausscheidung der Arznei über die Niere oder Galle.

Die Geschwindigkeit der Ausscheidung, ausgedrückt als Mengenänderung (ΔM) pro Zeit (Δt) ist der Konzentration (c) im Plasma proportional, wobei die Clearance (Cl) der Proportionalitätsfaktor ist: ΔΜ/ΔΤ (mg/s) = c (mg/l) x Cl (l/s).

Anders ausgedrückt gibt die Clearance eines Arzneimittels an, wie viel Liter Blut pro Sekunde (oder Minute oder Stunde etc.) vollständig von dieser Substanz befreit werden. Die hepatische Clearance gibt an, welche Menge an Blut in der Leber pro Zeiteinheit „geklärt“ werden, die renale Clearance sagt dasselbe über die Leistung der Nieren in diesem Zusammenhang aus.

Mithilfe der Clearance lässt sich die notwendige Dosis ermitteln, die in einer bestimmten Zeit zugeführt werden muss, um einen konstanten Medikamentenspiegel im Blut aufrechtzuerhalten: Dosisrate (mg/Tag) = Plasmakonzentration (mg/l) x Clearance (l/Tag).

Eliminationshalbwertszeit

Die Eliminationshalbwertszeit (t 1/2) lässt sich annäherungsweise aus dem Verteilungsvolumen (V) und der Clearance (Cl) nach der Formel t 1/2 = 0,693 x V / Cl berechnen. Die Eliminationshalbwertzeit gibt an, in welcher Zeit die Hälfte der Menge eines Medikaments aus dem Körper ausgeschieden wird. Sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen sind nicht allein von den Eigenschaften des Arzneistoffs abhängig, sie sind auch abhängig von den Eigenschaften des Organismus und ändern sich durch z. B. Alter und Krankheit.

Die Halbwertszeit bezieht sich auf die Konzentration des Medikaments im Blutplasma und nicht auf die am Wirkort, sie steht daher mit der Wirkdauer eines Medikaments nur in loser Beziehung. Acetylsalicylsäure weist eine Halbwertszeit von acht Minuten im Plasma auf – die schmerzstillende Wirkung erstreckt sich dagegen über vier Stunden.

Eine lange Halbwertszeit hat den Vorteil der gleichmäßigen Wirkung, auch wenn die Einnahme einmal vergessen wurde. Andererseits steigt das Risiko der Kumulation, der Anhäufung des Arzneimittels im Blut mit der Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen.

Pharmakokinetische Modelle

Sinn pharmakokinetischer Untersuchungen ist es, die ausreichend wirksame Dosis eines Medikaments in der wirksamen Darreichungsform (z. B. als Tablette, Spritze oder Infusion) zu bestimmen und dabei unnötig hohe Konzentrationen des Wirkstoffs und damit schädliche Wirkungen möglichst zu vermeiden.

Mitunter ist es dazu erforderlich, fiktive Kompartimente des Körpers anzunehmen: z. B. das Gehirn, das Herz, das Blut etc.. Die Kompartimente sind im Körper nicht wirklich abgegrenzt, Kompartimentmodelle dienen nur dazu, die Umverteilung eines Medikaments im Körper und den Verlauf des Wirkstoffspiegels am Wirkort nach der Gabe eines Medikaments rechnerisch vorherzusagen.

Sättigungsdosis und Erhaltungsdosis

Zu Beginn der Behandlung mit einem Medikament muss eine Dosis gegeben werden, die nach der Resorption die notwendige Konzentration des Wirkstoffs im Blut sicher stellt. Diese Dosis wird Sättigungsdosis genannt, sie ist außer von der Bioverfügbarkeit nur vom Verteilungsvolumen des Medikaments abhängig.

Ist der therapeutisch wirksame Spiegel erreicht, muss die Menge des Medikaments nach gegeben werden, die in einer bestimmten Zeiteinheit ausgeschieden wird. Diese Erhaltungsdosis ist nur von der Elimination eines Wirkstoffs und nicht von seinem Verteilungsvolumen abhängig.

In vielen Fällen kann auf die Gabe einer Sättigungsdosis verzichtet werden, die Therapie wird dann gleich mit der Erhaltungsdosis begonnen.

Heinrich Heine Universität Düsseldorf: Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie, SKRIPTUM zum KURS der PHARMAKOKINETIK (D.Hafner)

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Genotyp

Genotyp,Genotypus, Gesamtheit aller Erbanlagen eines Individuums.Bei Organismen, die sich sexuell fortpflanzen (wie die Menschen), ist der Genotyp eines jeden Individuums einzigartig – mit Ausnahme eineiger Zwillinge.

U. Helmich: Genotyp und Phänotyp

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Phänotyp

Phänotyp, Phänotypus, alle beobachtbaren Eigenschaften eines Organismus, die aus dem Genotyp und seiner Wechselwirkung mit der Umwelt resultieren.Der P. ist keine konstante Eigenschaft und ändert sich im Laufe der Existenz eines Organismus, als Resultat von Umwelteigenschaften und des Alterns etc.. Der P. lässt auch keinen eindeutigen Schluss auf den Genotyp zu, da viele Gene rezessiv sind und vom dominanten Gen überdeckt werden, andere nur in einer bestimmten Umwelt phänotypisch sichtbar werden.

U. Helmich: Genotyp und Phänotyp

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